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2018年11月2日Science期刊精华

本周又有一期新的Science期刊(2018年11月2日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

图片来自Science期刊。


1.Science:重磅!揭示帕金森病中的脑细胞死亡机制
doi:10.1126/science.aat8407; doi:10.1126/science.aav3986


在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学等研究机构的研究人员以小鼠作为研究对象,鉴定出导致与帕金森病相关的身体和智力退化的一连串细胞死亡事件。这一结果可能为开发阻断帕金森病进展的药物提供新的靶点。相关研究结果发表在2018年11月2日的Science期刊上,论文标题为“Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease”。论文通信作者为约翰霍普金斯大学医学院细胞工程学院主任Ted Dawson博士和约翰霍普金斯大学医学院神经学教授Valina Dawson博士。论文第一作者为约翰霍普金斯大学医学院的Tae-In Kam、Xiaobo Mao和Hyejin Park。

这项研究着重关注一种特定的称为Parthanatos的“程序化(programmed)”细胞死亡通路。这种通路是神经细胞退化的关键驱动因素。它不同于其他已知的程序性细胞死亡形式,比如细胞凋亡和坏死性凋亡(通常由于疾病或损伤导致的细胞死亡)。在帕金森病中,Parthanatos通路的第一步是在大脑神经元中错误折叠蛋白的堆积。这些称为α突触核蛋白(alpha synuclein)的蛋白长期以来一直与帕金森病进展有关,但是人们并不清楚它们是如何特异性地影响脑细胞的。

这些研究人员随后测试了阻断PARP1是否能够拯救这些脑细胞免于死亡。在另一项实验中,他们再次将α突触核蛋白团块添加到健康小鼠的脑细胞中,接着用阻断PARP1功能的三种药物---维利帕尼(veliparib, 别名ABT-888),鲁卡帕尼(rucaparib, 别名AG-014699)和他拉唑帕尼(talazoparib, 别名BMN 673),当前被肿瘤学家用于治疗乳腺癌和卵巢癌---中的一种处理这些脑细胞。他们发现,利用这些药物处理的细胞在14天内免受死亡。

为了在活的哺乳动物中测试这一点,这些研究人员将α突触核蛋白团块注射到正常小鼠和经过基因改造缺乏PARP基因的小鼠的大脑中。他们发现,正常小鼠开始表现出肌肉无力,协调感缺失和运动减少,正如在注射三个月后测试它们的握力和从一根垂直杆子上爬下来的能力中观察到的那样。然而,缺乏PARP的小鼠和正常小鼠接受PARP阻断剂治疗后均未表现出这些能力的下降。

2.Science:利用人工智能预测RNA病毒的动物宿主和传播媒介
doi:10.1126/science.aap9072; doi:10.1126/science.aav4265


如今,在一项新的研究中,来自苏格兰格拉斯哥大学等研究机构的研究人员设计出一种新的机器学习算法,它利用病毒基因组序列预测一系列RNA病毒的可能的自然宿主,其中RNA病毒是常见的从病毒跳跃到人类中的病毒群体。相关研究结果发表在2018年11月2日的Science期刊上,论文标题为“Predicting reservoir hosts and arthropod vectors from evolutionary signatures in RNA virus genomes”。

这些研究人员研究了500多种单链RNA病毒的基因组,来训练这种机器学习算法,以便将嵌入在病毒基因组中的模式与病毒的动物起源相匹配。这种机器学习算法能够准确地预测每种病毒来自哪个动物宿主,每种病毒是否需要吸血的动物媒介,如果需要的的话,这种动物媒介是蜱、蚊子、蠓虫还是白蛉。

接下来,这些研究人员将这种机器学习算法应用于寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV),以及宿主和动物媒介尚不为人所知的病毒,如克里米亚-刚果出血热(Crimean Congo Hemorrhagic Fever)病毒。

3.Science:重磅!鉴定出大脑中的姿势细胞
doi:10.1126/science.aau2013; doi:10.1126/science.aav3819


在一项新的研究中,来自挪威科技大学的研究人员在大鼠大脑中分离出一组可调整大鼠姿势的神经细胞。相关研究结果发表在2018年11月2日的Science期刊上,论文标题为“Efficient cortical coding of 3D posture in freely behaving rats”。英国伦敦大学学院的Guifen Chen针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Identifying posture cells in the brain”的观点类型文章。 

为了更多地了解大脑如何处理定位,这些研究人员在一只受试大鼠的周围设置了六个摄像头,以便观察和记录它在狭窄的空间中的运动,并通过六个自由度跟踪它的姿势。他们还将一个硅探头插入到受试大鼠的大脑中,以便观察不同的大脑区域是否变得活跃。这种设置允许他们将大鼠脑部不同部位的神经活动与某些身体姿势(比如坐在后退上)进行比较。

这些研究人员发现后顶叶皮质和额叶运动皮层中的神经元与姿势的变化存在关联。这种关联性是如此密切以至于他们能够通过简单地观察这两个大脑区域中的神经活动来预测大鼠所采取的姿势。

4.Science:新型的四合一抗体有望帮助人类抵御多种流感病毒的感染
doi:10.1126/science.aaq0620


日前,一项刊登在国际著名杂志Science上的研究报告中,来自美国斯克里普斯研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种抵御流感病毒感染的新型四合一抗体策略,文章中,研究人员描述了他们如何开发这种新型抗体,并将其在小鼠机体中进行检测。

此前研究中,研究人员通过研究发现,羊驼能够产生一种特殊类型的抗体,这种抗体能够吸附流感病毒的脆弱部分,随后研究者将含有三种不同类型失活流感病毒的疫苗注射到受试羊驼体内,同时这种疫苗中还含有来自另外两种类型流感病毒的病毒表面蛋白,一旦羊驼体内产生了应对新引进流感病毒的抗体后,研究人员就对这些抗体进行收获(即这种抗体可以应对四种流感病毒)。下一步研究者对基因进行工程化修饰,使其能够表达特殊的蛋白,而这种蛋白由来自羊驼体内的四种纳米抗体组成,研究者对工程化基因进行剪接过程并且重组成为良性病毒。

为了检测这种方法,研究者开发了一种鼻腔喷雾,其能将所携带的病毒送入检测小鼠的鼻腔中,随后研究者利用能够感染人类的59种流感病毒来感染小鼠,结果表明,这种新型的四合一抗体能够帮助小鼠成功抵御每一种流感病毒的感染。

5.Science:如何利用老药沙利度胺来帮助开发新型癌症疗法?
doi:10.1126/science.aat0572


近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自MIT博德研究所等机构的科学家们通过研究发现,沙利度胺以及相关的药物或能为研究人员提供一种研究起点来开发一类新型的抗癌化合物,这种化合物有望靶向作用拥有相同基序的大约800种转录因子。转录因子能与DNA结合并协调多个基因的表达,而这通常是特殊细胞类型或组织的特殊模式;这些蛋白一旦发生错误将会与很多癌症相关,但研究者们发现,要想将其作为药物开发的目标或许困难重重,这是因为,转录因子常常会缺失药物分子与其直接接触的位点。

沙利度胺及其化学亲属:泊马度胺(pomalidomide)和来那度胺(lenalidomide)都能通过征召一种名为cereblon的蛋白质来间接攻击其靶点—两种拥有C2H2 ZF的转录因子:IKZF1和IKZF3,cereblon是一种称之为E3泛素连接酶的特殊分子及其,其能为标记特殊蛋白供细胞循环系统降解。当沙利度胺及其亲属分子缺失时,cereblon就会忽略IKZF1和IKZF3;而当其存在时,就会促进cereblon识别这些转录因子并且对其进行标记以便处理。

人类基因组能够编码大约800个转录因子,比如IKZF1和IKZF3,其能够忍受C2H2 ZF基序的某些突变;识别能够帮助药物开发的某些特殊因素或能帮助研究人员发现是否其它类似的转录因子会容易受到沙利度胺样药物的影响。当沙利度胺样的药物存在时,研究人员就能够确定蛋白cereblon所观察到的精确的C2H2 ZF的特性,随后其就会筛选沙利度胺、泊马度胺和来那度胺诱发细胞模型中6572种特殊的C2H2 ZF基序变异发生降解的能力,研究者发现了6种含有C2H2 ZF的蛋白质会对这些药物变得敏感,其中有4种此前人员并不认为其能作为沙利度胺及其亲属化合物的作用靶点。

随后研究人员对IKZF1和IKZF3进行功能性和结构性来更好地理解转录因子、cereblon及其沙利度胺之间相互作用的机制,此外,研究者还运行了4661个突变的计算机模型来观察是否能够预测在药物存在时会有其它的转录因子与cereblon进行对接。研究者表示,合适修饰的沙利度胺样药物应该诱导cereblon对特殊亚型的C2H2 ZF转录因子进行标记来对其重新利用。

6.Science:肠道菌群可选择真菌表型
doi:10.1126/science.aat0537; doi:10.1126/science.aav3374


白色念珠菌等真菌在哺乳动物的肠道中发现到,但是人们对它们在那里所做的事情知之甚少。 Gloria Hoi Wan Tso等人通过在利用抗生素处理而缺乏肠道细菌的小鼠中连续传代让白色念珠菌处于进化压力下。这种连续传代加速真菌突变,特别是在FLO8基因周围,从而导致不能形成菌丝的低毒力表型出现。然而,这些表型刺激了促炎细胞因子产生,从而给肠道中的几种其他的表型提供短暂的交叉保护。然而,如果这些小鼠存在完整的肠道菌群,那么仅毒性的可产生菌丝的表型形式持续存在。 

7.Science:从结构上揭示核小体DNA转录过程
doi:10.1126/science.aau9904


在真核生物中,当RNA聚合酶II(RNAPII)对DNA上的遗传信息进行转录时,作为染色质的基本单元,核小体由DNA和组蛋白组成,它会阻止RNAPII。Tomoya Kujirai等人利用低温电镜技术探究了RNAPII-核小体复合物的7种结构,其中在这种复合物中,RNAPII停靠在核小体的四个位置上。这些对RNAPII前行的连续快照揭示出RNAPII如何逐步地将核小体中的DNA从组蛋白上剥离下来的分子机制。(生物谷 

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